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7. 1. STS de bajo grado localizados
7.1.1 Estrategia global de tratamiento
El tratamiento de los STS de bajo grado es la cirugía adecuada. Si se ha llevado a cabo una cirugía inadecuada, se debe realizar una cirugía radical correcta, pero si esto no es técnicamente posible, la radioterapia es el tratamiento estándar.
La RT posquirúrgica tras una cirugía correcta no proporciona mejoría en los STS de bajo grado, aunque se debe individualizar según el paciente( lesiones de gran tamaño con márgenes quirúrgicos subóptimos, etc)(Yang 1998).
La quimioterapia adyuvante no está indicada en los STS debido a su escasa capacidad de diseminación, su bajo índice de respuesta a la quimioterapia y la ausencia de ensayos clínicos positivos. Se recomienda QT cuando la cirugía o la RT no se pueden llevar a cabo.
7.1.2 Cirugía
Dado que los sarcomas de bajo grado pueden tener lesiones satélites fuera de la pseudocápsula, una excisión amplia es el tratamiento estándar. Se considera como excisión amplia la que incluye la zona reactiva con un margen de tejido sano de 1-2 cm en todas las direcciones. La cirugía correcta es fundamental en el tratamiento de los sarcomas y debe ser llevada a cabo en instituciones especializadas. (Flugstad 1999, Siebenrock 2000). La re-excisión está justificada en los casos en que existan dudas acerca de la cirugía previa (Lewis 2000).
7.1.3 Radioterapia
Si no se puede llevar a cabo una cirugía adecuada, la RT externa es el tratamiento de elección, como tratamiento preoperatorio en un intento de conseguir una cirugía correcta posterior (50 Gy), en tumores irresecables (65 Gy) o en aquellos con alta probabilidad de tumor residual, cuando los márgenes son menores de 2 cm o cuando una resección extensa supone la amputación o exéresis de un órgano vital (60 Gy). Aunque la eficacia de la RT puede llegar al 30%, los estudios demuestran que se obtienen mejores resultados asociada a cirugía, si se comparan los dos tratamientos. La cirugía y la RT son especialmente complejas en los sarcomas de bajo grado de retroperitoneo, en estos pacientes la RT intraoperatoria está en fase de investigación aunque puede emplearse en casos individuales seleccionados. (Alektiar 2000).
7.1.4 Quimioterapia
En los STS de bajo grado, QT se puede emplear de forma preoperatoria en un intento de conseguir una cirugía adecuada posterior, o como sustituto de la cirugía como tratamiento paliativo. El régimen de QT se escoge según cuál sea el objetivo del tratamiento. Los fármacos más activos en STS son doxorrubicina e ifosfamida, cada uno de ellos puede obtener un 20% de respuestas en enfermedad avanzada, las repuestas completas son escasas (< 10%) aun utilizando esquemas de QT agresivos. Varios ensayos prospectivos no controlados han estudiado esta combinación +/- dacarbacina, que es otro fármaco con actividad marginal. En una serie de 105 pacientes del Dana Farber (Elias 1989), se obtuvo un 47% de respuestas con el régimen MAID (Ifosfamida más Mesna + Doxorrubicina + Dacarbazina). A pesar de ello las respuestas completas son raras (<10%), incluso con los tratamientos más intensivos. Tres ensayos randomizados comparan Doxorrubicina o QT basada en Doxorubicina con Doxorrubicina más Ifosfamida. Dos de ellos, del ECOG (Antman 1993) y SWOG/CALGB (Edmonson 1993), demuestran un aumento del número de respuestas que es estadísticamente significativo para la rama de doxorrubicina más ifosfamida (30% vs 20%) pero sin aumento en la supervivencia. El tercero (Santoro 1995), de la EORTC, no demostró beneficio en las respuestas ni en la supervivencia, pero las dosis de doxorrubicina e ifosfamida eran inferiores a las de los estudios previos. Existe evidencia de que las dosis de antraciclinas e ifosfamida juegan un papel determinante en el número de respuestas (LeCesne 2000). Desde que se demostró un aumento en las respuestas parciales con la combinación de doxorrubicina e ifosfamida a dosis plenas se puede recomendar este tratamiento cuando una respuesta parcial puede ser útil en términos de supervivencia (cuando se puede convertir un paciente inoperable en operable si se consigue reducción del tumor con la QT) o calidad de vida (cuando existen lesiones relacionadas con síntomas que alteran la vida diaria del paciente, dolor...). En estos casos la monoterapia con adriamicina es el tratamiento estándar con un nivel 1 de evidencia.(Borden 1987, Antman 1993, Edmonson 1993, Santoro 1995), en los casos en los que el objetivo del tratamiento no es conseguir una respuesta parcial. Si ésta es necesaria, la poliquimioterapia con Doxorrrubicina e Ifosfamida puede obtener mejores respuestas que si se compara con doxorrubicina en monoterapia. Por tanto los regímenes que incluyen Doxorrubicina e Ifosfamida ± Dacarbazina se consideran en investigación o adecuados de forma individualizada.
7. 2. STS alto grado localizados
7.2.1 Estrategia de tratamiento global
El tratamiento estándar para los STS de alto grado es la cirugía adecuada seguida por RT adyuvante. Si el tratamiento quirúrgico, aunque adecuado (excisión amplia) no puede ser considerado como radical (amputación o resección compartimental) debe añadirse radioterapia. Si la cirugía inicial es inadecuada, debe reconvertirse en una cirugía radical.
Estudios clínicos no controlados (Rydholm 1991, Baldini 1999) demuestran un índice de recurrencia local <10% cuando se realiza una excisión amplia sin RT complementaria en tumores localizados subcutáneos o intramusculares. Esto puede evitar al paciente las secuelas tardía de la RT (edema del miembro distal...). Los tumores subcutáneos fueron tratados quirúrgicamente con una cirugía amplia que incluía la fascia inferior al tumor, mientras que los tumores intramusculares se trataron con exéresis del músculo (sin biopsia incisional o biopsia tru-cut previas). Este tratamiento debe ser considerado aún en investigación y adecuado en casos individuales seleccionados.(Rydholm 1991, Baldini 1999).
Si la cirugía inicial fue inadecuada se debe reconvertir a radical (Lewis 2000).
Respecto al papel de la QT complementaria en pacientes correctamente operados, al menos 15 ensayos randomizados se han llevado a cabo para estudiar la eficacia de una QT basada en Doxorrubicina vs rama sin tratamiento complementario tras la cirugía (Alvegard 1989, Antman 1990, Bramwell 1994, Chang 1988, Edmonson 1984, Eilber 1988, Omura 1985,Picci 1988, Ravaud 1990, Terjanian 1987, Frustaci 2000). Tres de estos estudios (Picci 1988, Ravaud 1990, Frustaci 2000) demostraron una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia global y en el intervalo libre de enfermedad. Globalmente se objetivó una tendencia hacia el aumento de la supervivencia en la mayoría de los estudios, sin embargo muchos de ellos no tienen la suficiente potencia estadística por lo que deben ser considerados no concluyentes en lugar de negativos.
Se realizó un meta-análisis a partir de datos obtenidos de todos los ensayos randomizados (Anonymous 1997), que demostraba una mejoría en las recurrencias locales y a distancia, el beneficio absoluto fue del 10% para ILE a 10 años y del 4% para la supervivencia global. Ninguno de estos ensayos incluía ifosfamida, actualmente considerado como uno de los fármacos más activos en STS.
Un ensayo italiano randomizado compara Epirrubicina a dosis totales más ifosfamida vs no tratamiento QT (Frustaci 1997), incluye pacientes con STS de extremidades de muy alto riesgo, se detuvo el ensayo muy pronto porque se detectó en un interin análisis una ventaja significativa para SG e ILE para el brazo de tratamiento. Estos datos sugieren que la QT adyuvante es eficaz en casos de alto riesgo, pero no existe consenso respecto a la QT adyuvante como tratamiento estándar en STS. (Benjamin 1999, Verweij 1999).
La QT adyuvante debe considerarse experimental o adecuada en casos seleccionados en los que existen factores que indican mal pronóstico (alto grado, diámetro 5-10 cm, localización profunda), la elección del tratamiento debe consensuarse con el paciente tras proporcionar información adecuada.
El tratamiento estándar es la cirugía +/- RT, sin QT, pero existen datos que sugieren que la QT adyuvante puede proporcionar disminución (5-10% en el riesgo de recaída ( con promedios del 50% o más en STS de alto grado, dependiendo de la localización). QT puede ser apropiada en casos individualizados en sarcomas de alto riesgo que no puedan ser tratados con cirugía y/o RT, por ejemplo, un sarcoma del tronco de alto grado que no pudiera ser tratado con una resección quirúrgica adecuada ni con RT a dosis plenas. Meta-análisis 1997.
Sarcomas retroperitoneales
En los sarcomas retroperitoneales el tratamiento estándar es la cirugía completa, por la situación anatómica ésta es difícil y existe un alto índice de recaídas (Lewis 1998, Karakousis 1996, Singer 1995). RT se puede utilizar como tratamiento complementario, aunque la localización anatómica hace difícil alcanzar la dosis adecuada (Clark 1996Alektiar 2000, Bussieres 1996, Dubois 1995, Gunderson 1993).
Sarcomas viscerales
Los STS pueden desarrollarse a partir de órganos como el útero , tracto gastrointestinal, hígado u otros. Se aconseja seguir las recomendaciones generales para el tratamiento en estas localizaciones. Por tanto, debe realizarse cirugía adecuada, probablemente seguida de RT según la localización y el tipo de cirugía.
7.2.2 Cirugía
En STS de alto grado de extremidades la cirugía adecuada puede suponer una amputación o una resección compartimental. Las intervenciones radicales clásicas son la amputación y la resección compartimental. La amputación se realiza por la articulación proximal a la lesión. La resección compartimental consiste en realizar la exéresis de todo el compartimiento anatómico a partir del cual se origina el tumor, las secuelas de esta intervención pueden ser graves y sólo una pequeña parte de los sarcomas de extremidades están contenidos en un compartimiento anatómico bien delimitado por una fascia. Los tumores localizados en el triángulo femoral, hueco poplíteo, pie, mano, codo y tronco son extracompartimentales por definición.
Los tratamientos combinados: exéresis amplia + RT consiguen la misma probabilidad de supervivencia global (fallo a distancia) que la cirugía más radical. El control local quizá es algo menor pero las recaídas locales no superan el 5-15% si se compara con el 0-5% para la cirugía radical. Sólo existe un ensayo randomizado que compare cirugía conservadora vs radical en los sarcomas de extremidades (Rosenberg 1982), pero estudios retrospectivos y prospectivos confirman que la cirugía conservadora y radical son prácticamente equivalentes en supervivencia global. En cambio, el control local no es adecuado después de la cirugía marginal, con recaídas en el 50% de los casos fuera de la pseudocápsula pero dentro de la zona reactiva. La cirugía contaminada (rotura del tumor en el acto quirúrgico) conlleva un alto riesgo de recaída, dada la tendencia demostrada de los sarcomas a producir implantes en los tejidos manipulados durante el acto quirúrgico (Hughes 2000). El control local es inadecuado tras una cirugía intralesional.
El control local es siempre uno de los objetivos en el tratamiento de los STS, el pronóstico empeora a mayor número de recaídas locales. Cuando el cirujano tiene dudas sobre la excisión tumoral completa con cirugía conservadora, debe realizar cirugía radical sin conservación de órgano como tratamiento de elección. Estudios sobre calidad de vida realizados en los pacientes sometidos a una amputación de miembro demuestran que es posible mantener una calidad de vida similar a la de los pacientes no amputados.
El tratamiento local en los STS localizados de alto grado comprende varias alternativas: 1) resección compartimental, si es anatómicamente posible, 2) excisión amplia combinada con RT pre o postoperatoria, como alternativa a la resección compartimental, 3) amputación, solo si las técnicas anteriores son inviables. La decisión puede complicarse en los casos en los que la cirugía conservadora es posible (sin enfermedad macroscópica o microscópica residual) pero a costa de una cirugía marginal. En estos casos una cirugía radical combinada con RT pre o postQ puede ser adecuada en pacientes seleccionados si estos están de acuerdo en asumir un alto riesgo de recaída local con disminución de las posibilidades de curación que ello conlleva.
Los principios quirúrgicos no difieren en los sarcomas que no afectan a las extremidades, pero la anatomía compartimental es menor (Lewis 1998). Cuando la presentación es visceral el objetivo es una cirugía amplia.
La calidad de la cirugía es muy importante en el tratamiento de los sarcomas, por lo que ésta debe realizarse en centros con experiencia (Flugstad 1999, Siebenrock 2000).
7.2.3 Radioterapia
La radioterapia de forma preoperatoria debe administrarse a dosis de 60 Gy (por ejemplo, 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas, con técnica de reducción de campo hasta 60 Gy en el lugar de enfermedad residual microscópica). En algunos centros la RT se administra de forma preoperatoria a dosis de 50 Gy o de forma preoperatoria y postoperatoria (Suit 1985).
Los tratamientos preoperatorios facilitan al cirujano la excisión adecuada del tumor y son útiles en tumores de gran tamaño (Pollack 1998). En algunos casos la lesión está en el límite de la resecabilidad y una buena opción puede ser el tratamiento preoperatorio con RT o QT.
La perfusión hipertérmica de miembro aislado se considera como un tratamiento experimental y se puede asociar a la QT intravenosa en casos en que las lesiones son inoperables.
7.2.4 Quimioterapia
Si se administra QT deben emplearse los esquemas más activos: combinaciones a dosis plenas de doxorrubicina e ifosfamida, entre 5-6 ciclos, que son los que se administran en la mayoría de los estudios.
La QT preoperatoria debe ser considerada como experimental, ya que no existe evidencia científica de su utilidad. La probabilidad de una respuesta parcial con QT preoperatoria a dosis plenas oscila entre 40-50% con un bajo riesgo de progresión durante el tratamiento. La QT puede administrarse intraarterial o intravenosa, no existe evidencia de que la intraarterial sea superior. (Bramwell 1988).
7. 3. STS locorregional con metástasis ganglionares regionales
7.3.1 Estrategia global de tratamiento
El estadío IV-A es infrecuente (<5%), determinados tipos histológicos (sarcoma epitelioide, angiosarcoma, sarcoma sinovial y otros) se asocian con mayor probabilidad de metastatizar a los ganglios linfáticos (10-20%). El pronóstico de estos pacientes es peor que cuando no hay afectación ganglionar y en algunas series es similar al de los pacientes con metástasis a distancia. El tratamiento estándar consiste en la cirugía de la lesión primaria con los mismos criterios que cuando la enfermedad está localizada, linfadenectomía y radioterapia si es necesaria. La QT adyuvante puede ser útil en los casos de alto riesgo pero debe individualizarse su utilización.
7. 4. Enfermedad inoperable localmente avanzada
7.4.1 Estrategia global de tratamiento
Las lesiones inoperables tienen mal pronóstico en una enfermedad en la que el tratamiento principal es la cirugía. En estos casos puede emplearse una estrategia que permita conseguir una respuesta parcial con el objetivo de convertir la enfermedad en operable. Incluso una excisión marginal puede ser la meta, sobretodo si se puede utilizar radioterapia posteriormente. En algunos casos, especialmente si la enfermedad es de bajo grado, la cirugía de deboulking puede ser útil en casos individualizados, al menos para mejorar la calidad de vida.
Son estrategias útiles de tratamiento la QT citorreductora, RT o técnicas innovadoras como la perfusión de miembro aislado.
La QT se puede administrar de forma intravenosa o intraarterial, los efectos secundarios tóxicos localizados o sistémicos coinciden en ambos casos. Se pueden combinar RT y QT. La QT proporciona un índice de respuestas que oscila entre 30-40%.
Las técnicas de perfusión de miembro aislado tienen buena tolerancia y producen RC en el 30% y RP en el 50% (Eggermont 1996, Gutman 1997). Se puede salvar la extremidad en el 80% de los casos según los resultados publicados (Schraffordt Koops 1998), aunque no existen estudios controlados.
Globalmente una estrategia de tratamiento combinado con citorreducción (QT sistémica, RT, perfusión de miembro aislado) seguida de cirugía (no conservadora o conservadora) es el tratamiento estándar. (Eggermont 1996, Gutman 1997).
7. 5. Metástasis pulmonares aisladas
7.5.1 Estrategia global de tratamiento
Lesiones operables.
El 80% de los STS de alto en su primera recaída a distancia lo hacen en forma de metástasis pulmonares aisladas (Potter 1985). Si las lesiones en el TC tórax le parecen completamente resecables a un cirujano torácico con experiencia, el intento quirúrgico es el tratamiento de elección. Los pacientes en los que se consigue aumentan en un 20% el intervalo libre de enfermedad, según datos de estudios no controlados. Las posibilidades de curación son de ¼ o 1/5 (van Geel 1996, Casson 1991, Feldman 1972, Jablons 1989, Pastorino 1990, Robinson 1994).
No se ha demostrado ningún factor pronóstico a la hora de seleccionar a los `pacientes para el tratamiento quirúrgico, el número de nódulos (mayor o menor de 4), el intervalo libre (mayor o menor de 1-2 años) se consideran como factores pronósticos en algunas series (Roth 1985).
La QT se utiliza en algunos estudios no controlados tras la cirugía de las metástasis pero no se ha demostrado que añada beneficio a la cirugía sola, sin embargo resulta conceptualmente difícil no tratar una enfermedad que ya está diseminada y además el riesgo de la recaída posterior es elevado. Por tanto, se considera indicada la administración de QT adyuvante en casos seleccionados, dentro de una decisión compartida con el paciente.
Lesiones inoperables.
Cuando las lesiones son inoperables la QT es el tratamiento estándar, en un intento de hacer estas lesiones resecables.
Recaídas pulmonares posteriores.
Las lesiones pulmonares que aparecen tras una cirugía inicial pueden volver a intervenirse con el objetivo de eliminar todas las lesiones visibles. La recomendación de QT es difícil, sobretodo si no se empleó con anterioridad.
Enfermedad pulmonar y local concomitante.
El mejor tratamiento en estos casos es el combinado: cirugía más QT. En algunos casos se puede proponer una cirugía ablativa en un paciente que recae con enfermedad local y pulmonar en forma de metástasis aislada con el objetivo de aumentar las posibilidades de curación y para mejorar la calidad de vida. (Merimsky 1997). Por tanto, se considera como tratamiento estándar la cirugía local y la cirugía de las lesiones pulmonares. Es necesaria la realización de estudios para confirmar el beneficio clínico de esta estrategia de tratamiento tan agresiva. Si se considera que la probabilidad de curación local es del 40% y la de curación pulmonar es del 20%, se puede esperar una probabilidad de curación es estos casos del 8%. No se debe relegar a estos pacientes a un tratamiento meramente paliativo aunque el beneficio que se espere en este subgrupo sea escaso.
7.5.2 Quimioterapia
El objetivo clínico es una buena respuesta con el objetivo de convertir las lesiones inoperables en operables. La poliquimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida proporciona mejor índice de respuestas que la monoterapia con doxorrubicina (Antman 1993, Edmonson 1993,Santoro 1995).
7. 6. Enfermedad metastásica extrapulmonar
7.6.1 Estrategia de tratamiento global
Los sarcomas de partes blandas metastatizan a pulmón, hueso e hígado. La supervivencia mediana es <12 meses, puede obtenerse supervivencia a largo plazo en una pequeña fracción de pacientes (Wilklund 1997). La QT se emplea en estos pacientes como paliación pero su uso es inadecuado. Las posibilidades de obtener una respuesta parcial no superan el 20-40%. No se ha realizado ningún estudio que compare QT con el mejor tratamiento de soporte y muchos oncólogos opinan que el mejor tratamiento de soporte sin QT es una opción en un subgrupo de pacientes con sarcoma avanzado( bajo IK, baja probabilidad de respuesta y alta probabilidad de toxicidad).
Una primera línea de QT debe considerarse como la opción estándar de tratamiento en pacientes con buen IK, o en los que se espera una mejoría clínica si se produce una respuesta parcial.
El mejor tratamiento de soporte es el tratamiento adecuado en pacientes con bajo IK, enfermedad muy avanzada o en los casos en los que una respuesta parcial no supondría una mejoría en la calidad de vida del paciente.
La RT paliativa puede indicarse para mejorar la calidad de vida con o sin QT.
Metástasis hepáticas aisladas
Existe alguna evidencia (Chen 1998) de que la resección quirúrgica de las metástasis hepáticas puede tener beneficios paralelos a la cirugía de las lesiones pulmonares en una subpoblación en la que el hígado es la primera estación de las metástasis (GIST, posiblemente sarcomas retroperitoneales).
7.6.2 Quimioterapia
Las drogas activas en STS son doxorrubicina e ifosfamida, cada una de ellas proporciona un índice de respuestas del 20% en enfermedad avanzada. Muchos ensayos prospectivos no controlados han evaluado su combinación, en ocasiones asociadas a Dacarbacina. En una serie de 105 pacientes reportada por el Dana Farber (Elias 1989), el régimen MAID (Ifosfamida más Mesna + Doxorubicina + Dacarbazina) obtuvo un 47% de respuestas. Sin embargo la tasa de respuestas completas es inferior al 10% incluso con los esuqmas más agresivos. Tres ensayos randomizados comparanla monoterapia con Doxorrubicina con poliquimioterapia con Doxorrubicina e Ifosfamida. Dos de ellos realizados por ECOG (Antman 1993) y SWOG/CALGB (Edmonson 1993), demostraron superioridad en la tasa de respuestas estadisticamente significativa a favor de la combinación de Doxorrubicina e Ifosfamida (aproximadamente 30% vs 20%) sin beneficio en la supervivencia. El tercero de la EORTC (Santoro 1995), no obtuvo beneficio en respuestas ni en supervivencia per las dosis de Doxorrubicina e Ifosfamida fueron más bajas que en los dos estudios anteriores. Existe evidencia, sobre todo a partir de estudios no controlados, de que las dosis de antraciclinas e Ifosfamida pueden desempeñar un papel importante en la obtención de respuesta aunque este hecho es difícil de confirmar en series amplias con enfermedad avanzada (LeCesne 2000). En la práctica, dada la demostración de superioridad en la tasa de respuestas parciales con la combinación de Doxorrubicina e Ifosfamida a dosis plenas se puede sugerir su utilización siempre que pensemos que una respuesta parcial puede beneficiar al paciente en términos de supervivencia o calidad de vida (como por ejemplo cuando existan lesiones que provocan directamente síntomas asociados que condicionan la calidad de vida: dolor, compresión, etc.). Sin embargo la monoquimioterapia con Doxorrubicina es actualmente el tratamiento standard con un nivel 1 de evidencia (Borden 1987, Antman 1993, Edmonson 1993, Santoro 1995), al menos cuando el objetivo no es la obtención de la respuesta. En caso contrario la poliquimioterapia con Doxorrubicina e Ifosfamida obtiene mayor tasa de remisiones en comparación con la monoquimioterpia con Doxorrubicina y puede ser utilizada en casos individuales. Regímenes que incluyen antraciclinas e Ifosfamida ± Dacarbazina deben ser considerados de investigacion o de uso clínico individualizado en pacientes seleccionados en un nivel de evidencia tipo R.
7.6.3 Quimioterapia de segunda línea
No está demostrada la utilidad de ningún régimen en segunda línea. Ifosfamida a altas dosis (14g/m2) proporciona respuestas del 20-30% (Le Cesne 1995, Patel 1997), aunque otros estudios no han reproducido estos resultados (Nielsen 2000). Este tratamiento se considera adecuado dentro de ensayos clínicos o de forma individualizada. Se puede considerar una segunda línea de tratamiento para conseguir una respuesta parcial que proporcione una buena paliación (control del dolor u otros síntomas), debe ser una decisión compartida con el paciente. Cuando el intervalo libre de progresión ha sido largo ( 12 meses) se puede reconsiderar el mismo tratamiento que se utilizó como primera línea.
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